Tammy (Melissa McCarthy) é uma mulher que perde seu emprego na mesmo época em que descobre que estava sendo traída pelo marido. A partir daí, ela pega a estrada para uma longa viagem com sua avó (Susan Sarandon), que abusa de bebidas e de palavrões. O elenco conta ainda com as presenças de Kathy Bates, Allison Janney e Dan Aykroyd.