Isa TKM narra a história de Isabella Pasquali, uma garota meiga e alegre de 16 anos que é muito feliz com sua família, que possui uma pizzaria. Isa é a melhor amiga de Linda Luna, de quem não desgruda e com quem vive uma série de confusões muito divertidas para chamar a atenção de Alex Ruiz, o garoto mais bonito e mais popular do colégio, por quem Isa é apaixonada. Alex possui uma banda de Pop Rock com Micky, seu melhor amigo, e Marquinhos, o irmão mais novo de Isa. Mas o rapaz nunca notou o amor da garota por ele. Alex é apaixonado mesmo por Cristina Ricalde, a grande vilã da história e principal inimiga de Isa na luta pelo coração do garoto. Cristina Ricalde é uma menina rica e mimada, que usa de mentiras e chantagens para conseguir o que quer, contando com a ajuda de suas amigas, as irmãs gêmeas e fofoqueiras Norma e Justa, que posteriormente tornam-se namoradas de Micky e Carlinhos, o melhor amigo de Isa e também o “nerd” da escola, que é dirigido por mãos de ferro pela a professora Rigores, que por trás de sua aparência rigorosa, mantém um relacionamento secreto com Olimpio Carreras, o professor de educação física. Cristina, por sua vez, é alvo da paixão de Rey Galã, um garoto convencido que se acha a última bolacha do pacote. Rey é o rival de Alex e possui uma banda de rock com seus amigos Kiko e Junior. Ele não percebe que Linda o ama, por só ter olhos para Cristina. Enquanto isso, a irmã de Isa, Marina, também enfrenta seus problemas. Ela se apaixona por Cristóvão, mas Rebeca e Lucrécia tornam-se as grandes inimigas desse romance. Irmã de Cristina e tão má quanto ela, Rebeca é a ex-namorada de Cristóvão e não admite ser trocada por Marina, a quem passa armar de tudo para infernizar a vida. Lucrécia, mãe de Cristóvão, é muito ambiciosa e fará de tudo para que o filho case-se com uma mulher rica e influente como Rebeca, entrando em conflito com Marina. Do outro lado da história, estão Julio Silva e Estella Ruiz. Ele é o professor de música do colégio de Isa, proprietário de uma loja de discos e primo de Cristóvão. Ela é a mãe viúva e super protetora de Alex, que trabalha como secretária de Julio e esconde uma paixão por ele. Julio enfrenta um drama, porque no passado, teve uma filha com Jennifer Contreras, mas a criança foi dada para a adoção e até hoje ele procura a filha perdida. Mas, com ciúmes de Jennifer, Estella armará um plano com o Detetive Buscone, que resultará numa trama perigosa que atormentará a todos até os últimos momentos. Depois de um tempo Alex descobre que tipo de pessoa que Cristina é, e então ele se apaixona por Isa.