Drake Parker (Drake Bell) e Josh Nichols (Josh Peck) são dois adolescentes que vivem em San Diego, Califórnia. Eles estudam na mesma escola, e nunca se falaram muito, mas quando a mãe de Drake, Audrey Parker (Nancy Sullivan), e o pai de Josh, Walter Nichols (Jonathan Goldstein), decidem se casar, eles terão que se tornar meio-irmãos. Drake é um descontraído, com sorte, menino preguiçoso, popular e atraente adolescente que toca guitarra e se lida facilmente com as meninas. Enquanto Josh é diligente, adolescente, azarado, sarcástico que constantemente é alimentado pelo comportamento malicioso de seu irmão Drake. Ambos os irmãos são muitas vezes torturados por sua pequena irmã má, Megan Parker (Miranda Cosgrove), que muitas vezes é pega pelos seus pais abraçando ou beijando Drake e Josh, fazendo com que eles achem que ela é um “anjinho”, que ama seus irmãos. Walter, o pai de Josh, é um homem do tempo desatualizado, que pode ser descrito como azarado e desajeitado. Audrey, mãe de Drake e Megan, é mais rigorosa que Walter, sempre dá conselhos para Josh no amor, e algumas broncas em Drake, para ele estudar mais. Ao longo da série, Drake e Josh passam por muitos conflitos, desventuras e infortúnios. Os conflitos são principalmente sociais, muitas vezes, lidar com o relacionamento entre os dois irmãos, enquanto os outros temas são escola, trabalho, namoro, e as coisas que sua irmã Megan faz. Eles nunca se dão bem, sempre ficam de castigo enquanto a irmã deles sai na melhor.

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