Os arcos principais da sexta temporada envolvem histórias de Clark tentando recapturar vários criminosos que escaparam da Zona Fantasma, os destinos de Lionel Luthor e Lex Luthor, após o General Zod possuir o corpo de Lex e Lionel ser o emissário de Jor-El, e as apresentações de personagens da DC Comics Jimmy Olsen, Oliver Queen e Caçador de Marte, interpretados por Aaron Ashmore, Justin Hartley e Phil Morris, respectivamente. Outros enredos principais envolvem o casamento de Lana e Lex, a descoberta de Chloe como infectada por meteoros, bem como o secreto 33,1 um dos projetos de Lex.