A 5.ª temporada lida com as consequências da segunda chuva de meteoros. Clark, que já possui 18 anos e completa 19 anos ao longo da temporada, começa a lidar com a vida adulta, indo para a faculdade, começa uma verdadeira relação com Lana e a perda de alguém que ele ama. Sua desconfiança com Lex continua a crescer, como o professor Milton Fine começa a fornecer-lhe com a evidência dos projetos secretos da LuthorCorp. Clark apoia Chloe, enquanto Lionel transforma-se em uma pessoa melhor tirando o ceticismo de todos. Jensen Ackles, que interpretou Jason Teague, deixou a série após a quarta temporada, de acordo com Ackles ele não retornou para a quinta temporada, por causa de seus compromissos com a série Supernatural, sendo assim ele foi substituido por Erica Durance como um membro regular da série, ela interpretou Lois Lane. Os autores também trouxeram Arthur Curry, Victor Stone, Andrea Rojas, super-heróis da DC Comics, em três pontos de convidados em separados.